磺胺制剂

编辑:基因网互动百科 时间:2019-11-13 08:06:39
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磺胺(Sulfonamides, SAs)制剂是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物制剂的总称,是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。磺胺制剂抗菌谱广,对大多数革兰氏阳性和许多革兰氏阴性细菌有效。
中文名
磺胺制剂
英文名
Sulfonamides, SAs
别    称
对氨基苯磺酰胺结构
分子量
172.20

磺胺制剂概述

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在磺胺制剂问世之前,西医对于炎症,尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等,都因无特效药而感到非常棘手。1932年,德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料,因其中包含一些具有消毒作用的成分,所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。
令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌,而在试管内则不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定,“百浪多息”一定是在体内变成了对细菌有效的另一种东西。于是他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析,分解出“氨苯磺胺”。其实,早在1908年就有人合成过这种化合物,可惜它的医疗价值当时没有被人们发现。磺胺的名字很快在医疗界广泛传播开来。
1937年制出“磺胺吡啶”,1939年制出“磺胺噻唑”,1941年制出了“磺胺嘧啶”……
磺胺制剂是抑菌药,它通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。与人和哺乳动物细胞不同,对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸,只能利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶,在细菌体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸,再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。四氢叶酸的活化型是一碳单位的传递体,在嘌呤和嘧啶核苷酸形成过程中起着重要的传递作用。磺胺药的结构和PABA相似,因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶。

磺胺制剂研究历史

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磺胺类药物属于化学合成抗菌药,均含有氨苯磺酰胺的基本结构,在医学和多种动物的许多感染性疾病防治中具有重要的地位。磺胺类药物具有抗菌谱广、可以口服或注射、吸收迅速,有的能通过血脑屏障渗入脑脊液、较为稳定、不易变质等优点。一般而言,只有保持了游离对位氨基时才有抗菌活性;氨基端取代的化合物须在体内解离,放出游离氨基,才有抗菌作用;取代磺酰氨基上的氢原子,可以得到许多抗菌效力更强的磺胺药。
磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。最先被使用的磺胺药物是I·G·法本公司的百浪多息,由G·多马克(GerhardDomagk,1895—1964)开始用于治疗链球菌和葡萄球菌感染的动物试验。多马克是一位受过专业培养的内科医生,从探索某些染料应用于医学上的可能性这样观点出发,开始对染料进行系统的研究。当时有一种新合成的染料,这是一种桔红色的化合物,其商品名称为百浪多息。1932年,多马克发现注射这种染料对老鼠的链球菌感染非常有效。1933年多马克通过非常直接的途径发现百浪多息的作用对人类也是适用的并被试用于临床。1939年,多马克由于自己的发明而光荣地获得了诺贝尔医学或生理学奖。巴斯德研究所的丹尼尔·博维特(DanieleBovet,1907—)认识到并非所有百浪多息分子都是获得明显抗菌作用所必需的。博维特等发现该化合物虽然对试管内的细菌毫无杀伤作用,但在人体组织中却能分解成为对氨基苯磺酰胺。福尔诺(Fourneau)发现对氨基苯磺酰胺具有与百浪多息相同的效力,并且该药物很快投入使用。对氨基苯磺酰胺的研制成功,引起了人们对其它各种含磺酰胺基的化合物进行检验的热情。剑桥大学P·法尔兹(PaulFildes)和D·D·伍兹(D.D.Woods)对磺胺类药物作用的方式提出非议。根据他们的观察,在试管内对氨基苯磺酰胺对于从不同的培养基培养出来的生物体具有强弱不同的效果。酵母提取物含有抑制药效的的物质。当培养基含酵母提取物时需要更大量的磺胺来杀死细菌。这种作用与把琥珀酸脱氢为富马酸的过程中,丙二酸对琥珀酸脱氢酶所起的抑制作用是相似的。伍兹发现酵母提取物所含的对氨基苯(甲)酸(PABA)与具有对抗作用的对氨基苯磺酰胺极为相似。这种对抗作用发生在生物体需要对氨基苯(甲)酸的生物新陈代谢过程中。几年后,在对叶酸的研究中发现,对氨基苯(甲)酸是叶酸分子的一个组成部分。
当存在大量的对氨基苯磺酰胺时,那些本身具有合成叶酸功能的细菌造酸功能就受到阻碍。某些无害的细菌,还有高等动物需要从食物中摄取现成的叶酸,因而不会受到对氨基苯磺酰胺的伤害。法尔兹提出,设计某些与新陈代谢所需的物质相似的药物应该是可能的。于是很多化学工作者公开了这样一些对抗药的作用Pyrathiame能抑制那些不能合成维生素B1的生物体的生长,泛磺酸对那些需要泛酸的生物体显示一种类似的对抗作用。总的来说这次对化学疗法的探讨并没有取得惊人的进展,因为微生物有许多获得营养的本领,而我们对于它们新陈代谢过程仍然是所知极少。接着面临的问题在于使用某种药物后,经常出现在某种细菌身上不断增强的免疫力。这是艾利希早已意识到的问题。虽然很容易把易受影响的菌株杀死,但具有抵抗能力的细菌能生存下来并取得优势。
在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代,但由于磺胺药有对某些感染性疾病(如流脑、鼠疫)、具有疗效良好,使用方便、性质稳定、价格低廉等优点,故在抗感染的药物中仍占一定地位。此后高效、长效而副作用较少的品种陆续出现,而更重要的是甲氧苄胺嘧啶(TMP)的发现,1968年以来与磺胺药如磺胺甲基异恶唑(SMZ)、磺胺嘧啶(SD)等合用后,抗菌活性明显增强,抗菌和治疗范围也有增广。

磺胺制剂理化性质

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基本结构
临床常用的磺胺制剂都是以对位氨基苯磺酰胺(简称磺胺)为基本结构的衍生物。
磺酰胺基上的氢,可被不同杂环取代,形成不同种类的磺胺制剂。它们与母体磺胺相比,具有效价高、毒性小、抗菌谱广、口服易吸收等优点。对位上的游离氨基是抗菌活性部分,若被取代,则失去抗菌作用。必须在体内分解后重新释出氨基,才能恢复活性。
性状
C6H8O2N2S分子量:172.20

磺胺制剂抗菌机理

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磺胺制剂主要在肝脏中代谢成乙酰化物和葡萄糖醛酸苷,两者均无治疗作用。主要经肾小球滤过由肾脏排泄,由肾小管排泌或重吸收的量甚微。孕妇应用这些药物时,高浓度的药物会进入胎儿体内。磺胺制剂与血清蛋白的结合是松散和可逆的,结合率的变化较多。因结合状态下的磺胺无活性,且无弥散作用,故其结合程度影响其抗菌效果、分布和排泄。
由于多数磺胺制剂,特别是其乙酰化代谢物溶解度低,故可在肾小管内沉积。一般应选用溶解性较大的同型药物,如磺胺异恶唑和磺胺甲恶唑,且患者应充分饮水。为避免发生结晶尿和肾脏损害,液体摄入量应充分,使每日尿量不少于1200~1500ml。肾功能不全时禁用磺胺制剂。
细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸,而是利用环境中的对氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸,四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶,参与核酸前体物(嘌呤、嘧啶)的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺制剂的化学结构与PABA类似,能与PABA竞争二氢叶酸合成酶,影响了二氢叶酸的合成,因而使细菌生长和繁殖受到抑制。由于磺胺制剂只能抑菌而无杀菌作用,所以消除体内病原菌最终需依靠机体的防御能力。为了保证磺胺制剂在竞争中占优势,在临床用药时应注意:①用量充足,首次剂量必须加倍,使血中磺胺的浓度大大超过PABA的量。②脓液和坏死组织中含有大量PABA,应洗创后再用药。③应避免与体内能分解出PABA的药合用,如普鲁卡因。

磺胺制剂抗菌作用

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磺胺制剂对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌、诺卡氏菌属、衣原体属和某些原虫(如疟原虫和阿米巴原虫)均有抑制作用。在阳性菌中高度敏感者有链球菌和肺炎球菌;中度敏感者有葡萄球菌和产气荚膜杆菌。阴性菌中敏感者有脑膜炎球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、鼠疫杆菌。对病毒、螺旋体、锥虫无效。对立克次氏体不但无效,反能促进其繁殖。普遍认为不同的磺胺制剂,其抗菌力的差别是在量的方面,而不在质的方面。对某一种类型细菌效价最高的化合物,对其他类型的菌效价也高。
磺胺制剂能抑制革兰氏阳性菌及一些阴性菌。对其高度敏感的细菌有:链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌。对葡萄球菌、肺炎杆菌、巴氏杆菌、炭疽杆菌、志贺氏杆菌、亚利桑那菌等有抑制作用,对危害家禽的某些原虫也有作用。
对磺胺制剂敏感的细菌,在体内外均能获得耐药性,而且对一种磺胺产生耐药性后,对其它磺胺也往往产生交叉耐药性,但耐磺胺类药的细菌对其它抗菌药物仍然敏感。

磺胺制剂临床应用

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根据临床使用情况,可分为三类:
①肠道易吸收的磺胺药。主要用于全身感染,如败血症、尿路感染、伤寒、骨髓炎等。根据药物作用时间的长短分为短效、中效和长效类。短效类在肠道吸收快,排泄快,半衰期为5~6小时,每日需服4次,如磺胺二甲嘧啶(SM2)、磺胺异恶唑(SIZ);中效类的半衰期为10~24小时,每日服药2次,如磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲基异恶唑(SMZ);长效类的半衰期为24小时以上,如磺胺甲氧嘧啶(SMD)、磺胺二甲氧嘧啶(SDM)等。
②肠道难吸收的磺胺药。能在肠道保持较高的药物浓度。主要用于肠道感染如菌痢、肠炎等,如酞磺胺噻唑(PST)。
③外用磺胺药。主要用于灼伤感染、化脓性创面感杂、眼科疾病等,如磺胺醋酰(SA)、磺胺嘧啶银盐(SD-Ag)、甲磺灭脓(SML)。
经长期高度选择,有些毒性大的磺胺制剂逐渐被淘汰,如磺胺噻唑(ST)、磺胺甲基嘧啶(SM)、磺胺甲氧达嗪(SMP)。实际用于临床仅3~4种(SD、SIZ、SMZ、SA),虽然许多细菌对磺胺制剂产生抗药性,但由于磺胺制剂价格便宜,使用方便,而且也不会产生象广谱抗生素常引起的肠道菌群失调,故磺胺敏感菌仍主要选用磺胺药来治疗,其效价与抗生素相当或更高些。
磺胺制剂的普通给药方法是定时间隔口服,为尽快达到足够的有效血药浓度,开始时宜加倍剂量。又因这些药物排泄较快,要维持血药浓度就必须反复多次给药。
临床主要用于以下几方面:
①流行性脑脊髓膜炎。各种磺胺药中,以SD渗入脑脊液的浓度最高,故治疗脑膜炎时,首选SD。轻症可口服给药。重症用其钠盐作静脉注射。
②尿道感染。一般选用溶解度较大、原形从尿中排出多的磺胺药。常用SIZ、SMZ。SMZ常与抗菌增效剂(TMP)按5:1比例,制成复方新诺明片,抗菌作用可增数倍到数十倍。
③呼吸道及咽部感染。由细菌引起的急性上、下呼吸道感染。临床常用SMZ+TMP。
④肠道感染。一般选用胃肠道难吸收的磺胺药。但抗磺胺药的肠道菌株已有增加,所以在治疗时,可配用一些易吸收的磺胺药,如SMZ+TMP。
⑤局部感染。选外用磺胺药。眼部疾患常用SA,烧伤和创伤感染可选用SD-Ag、SML,两者都有抗绿脓杆菌作用。SML化学结构与磺胺并不完全相同,因此不受PABA的影响。
TMP抗菌谱与磺胺相似,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有效。其抗菌作用是抑菌而不是杀菌。临床主要作抗菌增效剂应用。TMP的抗菌机理是抑制二氢叶酸还原酶,妨碍四氢叶酸的合成。所以TMP与磺胺合用时,可以使细菌的叶酸合成受到双重阻断作用,这不仅增强了抗菌力,同时亦可减少抗药性产生。因此,TMP的发现,使磺胺药在抗菌治疗中有了新的发展。TMP口服吸收完全,分布于全身,以肺、肝、胆汁中浓度高,可透入脑脊液,大部以原形从肾排出,半衰期10小时。临床上TMP常与SMZ配成混合制剂复方新诺明使用,因二者的体内过程和半衰期较一致,能在体内始终保持比较稳定的浓度,而发挥协同增效作用。临床上常用来治疗急性和慢性尿道或呼吸道感染。对淋病、严重的肠道感染和心内膜炎也均有疗效。TMP毒性低,虽然人体在合成四氢叶酸过程中,也需二氢叶酸还原酶,实验证明,TMP对哺乳动物二氢叶酸还原酶的亲合力比对细菌二氢叶酸还原酶的亲合力要小1万至几万倍。使TMP有可能对细菌发挥明显抑制作用时而对人和哺乳动物机体毒性不大,所以一般治疗量不引起叶酸缺乏。大剂量、长期服用,少数患者可出现白细胞和血小板减少,可用四氢叶酸治疗。动物实验发现TMP有致畸作用,故孕妇禁用。

磺胺制剂用法和剂量

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磺胺制剂很多,现仅将较为常用的药物剂量介绍如下:
全身用磺胺制剂 通常首剂用负荷量,但在治疗尿路感染时(磺胺制剂的主要用途)则既无必要,也不能用首剂负荷量。在为大多数其他目的使用该类药物时也很少有此必要。磺胺异恶唑的成人口服剂量为1g,每4~6小时1次(如用负荷剂量,则为2~4g)。儿童口服剂量为每日150mg,分6次给予;负荷剂量为75mg/kg。
磺胺甲恶唑口服剂量成人为1g,每日2~3次,儿童为25~30mg/kg,每日2次(负荷剂量为成人2g,儿童50~60mg/kg)。
磺胺嘧啶的剂量用法与磺胺异恶唑相同。磺胺甲二唑的剂量为成人500~1000mg,每日3~4次,儿童每日30~45mg/kg,分4次应用。
局部使用磺胺制剂 磺胺嘧啶银和磺胺米隆局部用于预防灼伤感染。磺胺醋酰可用于治疗眼部感染。

磺胺制剂抗药性

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细菌与药物反复接触后,对药物的敏感性下降甚至消失。细菌对磺胺制剂易产生抗药性,尤其在用量或疗程不足时更易出现。产生抗药性的原因,可能是细菌改变代谢途径,如产生较多二氢叶酸合成酶,或能直接利用环境中的叶酸,肠道菌丛常通过R因子的转移而传播。当与抗菌增效剂合用时,可减少或延缓抗药性发生。细菌对各类磺胺制剂之间有交叉抗药性,即细菌对某一磺胺制剂产生耐药后,对另一种磺胺药也无效。但与其他抗菌药间无交叉抗药现象。因磺胺药的作用是抑菌而不是杀菌,故要保证磺胺类药物的抗菌作用,必须在一段足够长的时间内维持有效的血药浓度。

磺胺制剂药代动力学

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口服磺胺制剂主要在小肠吸收,血药浓度在4~6小时内达到高峰。药物吸收后分布于全身各组织中,以血、肝、肾含量最高。多数磺胺制剂能透入脑脊液中。药物吸收入血后有相当一部分与血浆蛋白结合,结合后的磺胺制剂暂时失去抗菌作用,不能透入到脑脊液中,不被肝代谢,不被肾排泄。但结合比较疏松,时有小量释放,故不影响药效。长效磺胺与血浆蛋白结合率高,所以在体内维持时间长。磺胺制剂还能透入脑膜积液和其他积液,以及通过胎盘进入胎循环,故孕妇用磺胺治疗应慎重。
磺胺制剂主要在肝内代谢,部分与葡萄糖醛酸结合而失效,部分经过乙酰化形成乙酰化磺胺而失效。磺胺乙酰化后,溶解度降低,特别在酸性尿中溶解度更小,易在尿中析出结晶,而损害肾脏。各种磺胺制剂的乙酰化程度不同。
磺胺制剂(难吸收的除外)的主要排泄器官是肾脏。以原型和乙酰化磺胺以及少量葡萄糖醛酸结合物从尿中排出。

磺胺制剂不良反应

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难吸收的磺胺制剂极少引起不良反应。易吸收的不良反应发生率约占5%。
①过敏反应。最常见为皮疹、药热。一般在用药后5~9天发生,特别多见于儿童。磺胺制剂之间有交叉过敏,因此当病人对某一磺胺制剂产生过敏后,换用其他磺胺制剂是不安全的。一旦发生过敏反应,应立即停药。长效类磺胺制剂由于与血浆蛋白结合率高,停药数天血中仍有药物存在,故危险性很大。
②肾脏损害。由于乙酰化磺胺溶解度低,尤其在尿液偏酸时,易在肾小管中析出结晶,引起血尿、尿痛、尿闭等症状。为预防此毒性反应的发生,可采取下述措施来预防:加服碳酸氢盐或柠檬酸盐使尿液碱化,增加排出物的溶解度;大量饮水,增加尿量,也可降低排出物的浓度;老人和肾功能不良者应慎用。
③造血系统的影响。磺胺制剂能抑制骨髓白细胞形成,引起白细胞减少症。偶见粒细胞缺乏,停药后可恢复。长期应用磺胺制剂治疗应检查血象。对先天缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶者可引起溶血性贫血。磺胺制剂可通过母体进入胎儿循环,与游离胆红素竞争血浆蛋白结合部位,使游离胆红素浓度升高,引起核黄疸。对孕妇、新生儿尤其早产儿不宜使用。
④中枢神经系统和胃肠道反应。多由于磺胺达到足量所致。